По сюжету, жители Саус Парка требуют от властей вакцины. Параллельно с этим радикальная группировка пытается помешать главным героям и не дать им сделать прививку для их учителя. В «Южный ПарQ Особый вакционный» также затрагиваются самые горячие темы начала 2021 года, такие как теория заговора QAnon и беспорядки у Капитолия.

Над выпуском работала легендарная команда «Южного парка»: создатели шоу Трей Паркер и Мэтт Стоун и исполнительный продюсер Энн Гарефино. Их прошлое детище, спецвыпуск «Южного парка» под названием «Особый пандемийный», который вышел в сентябре 2020 года, стал самым успешным эпизодом сериала за последние 7 лет, а за один вечер его посмотрело почти 4 с половиной миллионов зрителей .